A differenza della maggior parte delle porte del recinto aureliano, Porta Pia non ha origine di baluardo difensivo.

Nel 1561 il papa Pio IV Medici, in seguito ai lavori urbanistici della zona, aveva murato l'antica porta Nomentana, 75 metri più a destra. Al suo posto, in linea con la nuova prospettiva della via Pia (ora via 20 settembre), affida a Michelangelo la realizzazione del nuovo monumentale prospetto.

Il progetto rinnova il tema della porta urbana e le caratteristiche decorazioni rappresentano la premessa del futuro gusto barocco. I motivi araldici, a forma di catinello ed asciugamano, rinviano alla arte dei barbieri e dei chirurghi. Infatti, nonostante l’omonimia con il casato fiorentino, la famiglia milanese di Pio IV faceva parte di questa corporazione.

Nel tempo il popolini iimmaginava questi simboli come uno scherzo di Michelangelo, grande amico del casato mediceo, in seguito al permesso ottenuto dal papa di usare le loro insegne.

Alla morte di Michelangelo nel 1564, i lavori non ancora terminati proseguono sotto la direzione dei suoi aiutanti, Jacopo del Duca e Matteo Bartolini. Lo stemma pontificio posto sulla torretta viene affiancato da due angeli opera di Nardo De Rossi. Questa struttura nel seicento viene colpita da un fulmine e crolla parzialmente.

Tra il 1864 ed il 1869, su incarico di Pio IX, Virginio Vespignani restaura la porta, amplia le strutture della corte interna e realizza il neorinascimentale prospetto fuori dalle mura. Le statue di S. Alessandro e S. Agnese, opera di Francesco Amadori, sono un ex voto del papa, uscito indenne al crollo della sala udienze del vicino convento di S. Agnese.

Un anno dopo, il 20 settembre del 1870, i cannoni piemonte si appostano presso la villa Patrizi e puntano a destra della porta. La breccia aperta pone fine al potere temporale dei papi. Fortunatamente i danni alla struttura sono lievi.Vengono danneggiati un affresco della Madonna sul lato interno della torretta, ricostruito in mosaico nel 1936, mentre le due statue ampiamente restaurate torneranno al loro posto nel 1929.

L'arma d'un papa barbiere

Sopre la porta Pia, sur frontone in arto che sta dde faccia a la via Venti Settembre, si cce fate caso, c'è un scherzo de pietra fatto da ll'architetto che ha frabbicato quela porta.

Siccome dice ch'er papa che l'ha ffatta fa' ne vieniva de discennenza da la famija d'un barbiere, l'architetto pe' ffallo sapè' a ttutto er monno, cià fatto scorpì' quela gran cunculina, co' ddrento in mezzo un ppezzo de sapone e intorno a la cunculina er su' sciuttamano co' la su' bbrava frangia de qua e dde llà.

Scherzo che ddar medemo architetto è stato messo puro de qua e dde llà de la porta médéma