L'origine della chiesa risulta legata ad un'antica immagine mariana, profondamente venereta nei periodi di pestilenza. Essa era comparsa miracolosamente nel portico della patrizia Galla, dove offriva ospitalità a malati e bisognosi.
In questo luogo venne edificata la chiesa di S. Maria in portico, officiata dalla congregazione dei Chierici Regolari della Madre di Dio. Il fitto dedalo di vicoli che la circondavano ed il grande numero di pellegrini richiamati nei periodi di pestilenza rendevano il luogo pericoloso per la salute pubblica.
Nel 1618 il cardinale Mellini, vicario di Paolo V, concede alla congregazione anche la piccola chiesa di S. Maria in campitelli, allora situata presso le case dei Serlupi (poi diventato palazzo Caetani Lovatelli ). Questi decidono la ricostruzione ex novo della chiesa con un convento, nell'attuale area di piazza Campitelli.
I lavori cominciano nel 1619 dopo aver demolito le case dei Della Riccia e degli Albertoni, famiglia dellla beata Ludovica, e si protraggono fino al 1648. Ben presto però anche la nuova chiesa si dimostra inadatta per le esigenze di culto e nuovi lavori di ingrandimento risultano inutili.
La nuova pestilenza che scoppia nel 1656 convinse il papa Alessandro VII ed i conservatori di Roma a prometterne la ricostruzione in forme più ampie e maestose. Il 14 gennaio 1662, cesata ormai la peste, il pontefice autorizza la traslazione dell'immagine nella chiesa di S. Maria in Campitelli che avviene con grandi festeggiamenti mentre affida a Carlo Rainaldi il progetto del nuovo tempio.
Dopo che il Rainaldi aveva proposto un progetto a pianta ellittica, la congregazione dei Chierici decide di affiancare nei lavori il loro consulente, l'architetto Giovanni Antonio De Rossi. Infatti la soluzione del Rainaldi non era ritenuta adatta alle nuove esigenze culturali e politiche della controriforma.
Il De Rossi trasforma la centrale forma ellittica in una soluzione basilicale ad un'unica navata. Il raddrizzamento delle curve, abbinato al corpo arretrato della cupola, spostano il punto focale dal centro verso il fondo della costruzione. Qui una spettacolare e scenografica macchina barocca ospita la sacra tavoletta della madonna.
Nel 1667 la chiesa viene aperta al pubblico nonostante era terminata la sola facciata.
La consacrazione ufficiale avviene soltanto nel 1728.
La pianta della chiesa risulta formata da due organismi distinti. Il primo a croce greca con cappellle laterali ed il secondo che sostiene la cupola le cui prospettive esaltano lo scenografico altare maggiore contenente la sacra reliquia. Disegnato dal Rainaldi, l'opera fù compiuta da Giovanni Antonio De Rossi con la collaborazione di Ettore Ferrata e Giovanni Paolo Schor. La grande Gloria contenente l'immagine della madonna è opera di Melchiorre Caffà (ispirato forse dalla cattedra di S. Pietro appena innaugurata) mentre il ciborio fu realizzato nel 1737 da Michelangelo Specchi. La prima capella a sinistra è quella della famiglia Altieri. Opera di Sebastiano Cipriano, fù costruita nel 1708 per volere del principe D. A. Altieri ed è dedicata alla Beata Ludovica Albertoni. Sull'altare la pala marmorea di Lorenzo Ottoni raffigura la Sacra famiglia che appare alla Santa Ludovica Albertoni. La volta affrescata da Giuseppe Passeri con Assunzione della Vergine. Ai lati i monumenti funebre dei genitori del principe Altieri, quello di Angelo attribuiti a Giuseppe Mazzuolo mentre quello di Vittoria Altieri Parabianchi è di Giacomo Antonio Lavaggi.. La seconda cappella sinistra è stata fatta costruire dal cardinale Palluzzi Altieri su probabile disegno di Giovanni Battista Contini. La pala centrale dipinta da Marcello Sozzi nel 1860 raffigura la Gloria del Beato Leonardi" la cui reliquia si trova sotto l'atare. Nella volta la Gloria di S. Giovanni Battista affrescata da Giacinto Calandrucci. La terza cappella sinistra è della famiglia Capizucchi ed è stata commissionata dal Cardinale Raimondo. Si tratta di uno dei primi progetti di Mattia De Rossi. Il quadro sull'altare di Ludovico Gimignani rappresenta la Conversione di S. Paolo. Sopra un affresco con Madonna e bambino del cinquecento staccato dall'antica chiesa. Ai lati sepolcri dei Capizucchi. La volta attribuita a Michelangelo Ricciolini raffigura la Gloria di S. Paolo. La cappella delle reliquie dove è anche l'accesso alla sacrestia contiene un'altarino portatile bizantino detto di S.Gregorio Nazianzano con immagini del redentore, la vergine e S. Giovanni evangelista realizzato con con la tecnica dei micromosaici. A sinistra del transetto la pala di Giovanni Battista Gaulli detto il Baciccia raffigura la Nascita di S. Giovanni Battista. Di fronte sull'abside l'affresco dipinto nel 1925 da Giovanni Battista Conti rappresenta Alessandro VII che offre la chiesa alla Vergine. A destra del transetto il monumento del cardinale Bartolomeo Pacca scolpito nel 1863 da Ferdinando Petrich. La quarta cappella a destra è dedicata a S. Zita. con le statue di Gesù morto della santa. La terza cappella a destra contiene una statua della Vergine con S. Giovanni battista e S. Nicola. La seconda cappella a destra proviene dalla vecchia chiesa ed è stata ripristinata nel 1692 su progetto di Carlo Rainaldi. La pala d'altare dipinta nel 1685 da Luca Giordano raffigura la Destinazione della Vergine. Sull'arco d'ingresso un'affresco attribuito a Michelangelo Ricciolini rappresenta la Gloria di S. Anna. I due angeli che sorreggono il quadro e gli stucchi sono di Michel Maille, Francesco Cavallini e Francesco Baratta. La prima cappella a destra continene un Arcangelo Michele dipinto da Sebastiano Conca che era stato realizzato originariamente per la chiesa di S. Eustachio e poi quì trasferito nel 1738. Nella nicchia a sinistra una copia dell'altare romano di Apollo, primo altare della chisa di S. Maria in portico ed ora trasferito a S. Giovanni al velabro. Nella sala del battistero due tabernacoli quattrocenteschi, un ciborio ed una custodia degli olii santi provenienti dalla vecchia chiesa. Sulla destra del portale il monumento al cardinale F. Nardi.
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