Nel 1560 il Monsignore Tommaso Del Gigli acquista dagli eredi, il palazzetto del cardinale Giovanni Poggio, insieme ad un lotto di terreno che si affacciava sull'odierna piazza Borghese. Probabilmente il progetto del nuovo palazzo è stata opera di Barozzi da Vignola, suo conterraneo. Alla morte del Del Gigli, nel 1578, i lavori erano ancora incompiuto. Con semplice forma di parallelepipede, aveva un portico ed una loggia che si affacciava verso il cortile.
Nel 1585 il nuovo proprietario, il cardinale spagnolo Pietro Deza, affida il completamento dei lavori all'architetto Martino Longhi il Vecchio. Viene realizzzata la facciata fino al cornicione, lo scalone a destra dell'ingresso e parti delle tre ali previste per chiudere il cortile. Alla morte del Longhi, nel 1591, Flaminio Ponzio prosegue i lavori e dopo che nel 1595 il Deza aveva acquistato il resto dell'isolato, amplia il palazzo verso il tevere.
Nel 1600 muore il Deza e si alternano come nuovi inquilini l'ambasciatore Raimondo della Torre, i cardinali D'Ascoli e Piatti e nel 1602 dal cardinale Camillo Borghese, futuro papa Paolo V. Nel 1604 il cardinale Borghese acquista per 40.000 scudi l'edificio e l'anno seguente, grazie all'elezione a pontefice, investe ulteriori 36.000 scudi per completarene la costruzione.
Trasferitosi nella dimora pontificia al Quirinale, insedia i fratello Giovanni Battista e Francesco a controllare il proseguimento dei lavori, sempre sotto la direzione di Flaminio Ponzio e su l'impostazione del progetto del Longhi.
Nel 1610 viene terminato l'arredo dei giardini ed il portale che si affaccia su via di ripetta e nel 1614 viene ultimato il cortile porticato e la cosidetta "manica lunga" verso piazza Borghese, utilizzando i marmi del ponte di S. Maria o ponte rotto, crollato a causa di un'innondazione. All'interno, la lunga galleria al piano terra inizia ad ospitare la collezione di statue antiche della famiglia Borghese.
Nel 1621 alla morte di Paolo V, si trasferisce nel palazzo il nipote, il cardinale Scipione Caffarelli e suo cugino Marcantonio II, erede designato, che il pontefice era riuscito a far eleggere principe di Sulmona e grande di Spagna. Il cardinale prosegue l'opera di ampliamento, affidando ad Antonio De Battisti e Sergio Venturi la ristrutturazione dell'area verso via Ripetta, dove ricava le sue stanze con uno studio ed una Cappella.
Nel 1625 la collezione di statue viene trasferita nel palazzo del cardinale a villa Borghese. Intanto sul lato opposto, vengono acquistate e demolite le vicine case per costruzione il palazzetto che ospiterà la numerosa servitù ed i famigliari. La piazza verrà perciò chiamata piazza Borghese. Nel 1630 sorgono le amplissime stalle nella via detta allora "delle Rimesse", oggi via Borghese.
Nel 1658 alla morte Marco Aurelio II, l'erede Giovanni Battista Borghese affida all'architetto di famiglia Carlo Rainaldi, il rinnovo degli interni compresa la sistemazione definitiva del giardino. Viene riedificata la manica lunga con l'imponente portale e chiusa l'intera ala della galleria.
Tra il 1670 ed il 1672, tramite un'autorizzazione papale, aumenta la quantità d'acqua a disposizione del palazzo. Il cortile viene così trasformato, in uno spettacolare ninfeo noto come il bagno di Venere. Il progetto iniziale è affidato a Giovanni Paolo Schor, ma in seguito a dei dissidi con il principe Borghese vengono ultimati dal Rainaldi.
Infine nel 1675, i lavori si concludonoo con il rifacimento dell'area verso il tevere della cosidetta "Tastiera del cembalo", a cui vengono aggiunte le due terrazze balconate.
Nel 1607 comincia una prima decorazione delle stanze interne su commissione di Giovanni Battista Borghese.
Un primo grande ciclo decorativo tra 1614 ed il 1618 in occasione del matrimonio tra Marcantonio Borghese e Camilla Orsini. Se ne occupano Paolo Piazza e Giovani Francesco Guerrieri con la collaborazione di Anastasio Fontebuoni e di Giovanni Battista Soria per i soffitti ligni.
Tra 1622 ed il 1626 Scipione Borghese incarica Giovanni Tommaso Bruschelli, Antonio Mariani, Giovanni Soderini mentre la loggia sul lato ovest viene chiusa.
Nel 1631 Agostino Tassi e Marco Tullio Montagna lavorano alle stanze verso via di ripetta e piazza Borghese.
Un secondo grande ciclo decorativo tra il 1671 ed il 1678 commissionato da Giovanni Battista Borghese sotto la direzione di Carlo Rainaldi. I lavori si concentrano presso il piano terra verso Ripetta ed il giardino interno. Fino al 1673 Ciro Ferri dirige Filippo Lauri, Gaspare Dughet e Luigi Garzi insieme ai meno noti Angelo Bonifazi, Angelo e Nicola Stanchi, Fabio Cristofari. Proseguono con Giovanni Francesco Grimaldi e Cosimo Fancelli per le decorazioni.
Nuovi lavori in occasione del matrimonio tra Camillo Borghese e Agnese Colonna nel 1723 e dal 1740 al 1749. Se ne occupano Sebastiano Conca, Pietro ed Annibale Rotati, Antonio Bicchierai, Corrado Giaquinto, Claude Joseph Vernet, Stefano Pozzi, Adrien Manglard, Ludovico Stern, Paolo Anesi, Pietro Bernabò, Luigi Baldi e Pietro Bracci.
Tra il 1767 ed il 1775 in occasione del il matrimonio tra Marcantonio IV e Anna Maria Salviati è la ristrutturazione dell'appartamento del cardinale Scipione Borghese. Antonio Asprucci dirige Gioacchino Agricola, Gaetano Lapis, Pietro Rotati, Agabito Vitti, Niccolò La Piccola, Taddeo Kuntz, Domenico Fattori, Giovan Battista Marchetti, Mariano Rossi, Pietro Angeletti, Francesco Caccianiga, Lourent Pecheux, Bernardino Nocchi, Angelo Stringini, Ermegildo Costantini, Francesco De Capo, Gregorio Fidanza.
Ultimi grandi lavori nel 1803 con il matrimonio tra Camillo Borghese e Paolina Bonaparte. Anche questa volta il lavori sono diretti dall'Asprucci con la collaborazione di Domenico De Angelis, Bernardino Landoni, Michael Koch.
Nel 1835 Marcantonio V incarica il Luigi Canina di rinnovare i suoi appartamenti con la collaborazione dei pittori Eugenio Landesio e Pietro Carrarini.
Nel 1891, come già successo alla collezione di statue, anche la ricca collezione di quadri ospitata nella Galleria viene trasferita nel casino di villa Borghese.
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