La chiesa prende il nome da Santa Prassede, sorella di San Pudenziana e figlia del senatore romano Pudente. Secondo le passioni dei santi, erano discepole di San Paolo e sarebbero state uccise perché dedite a dare sepoltura ai martiri delle persecuzioni di Antonino Pio, nei pozzi situati nel vasto terreno di proprietà del padre.
Un Titulus Praxedis è testimoniato da un epitaffio del 491, ma né le indagini storiografiche né gli scavi archeologici hanno finora permesso di determinare l'esatta posizione del Titulus, ricostruito nella forma attuale da papa Adriano I.
L'iconografia del catino absidale è suddivisa in due parti: Nella parte superiore al centro, Cristo è rappresentato in piedi tra nuvole stilizzate con il braccio destro alzato e con la mano sinistra che stringe il rotolo. Sopra, la mano del Padre emergendo da una nuvola e gli impone la corona della gloria. A sinistra sono raffigurati Pasquale I (nell'atto di presentare a Cristo il modellino della chiesa), San Paolo e Santa Prassede; a destra San Pietro, Santa Pudenziana, e un diacono (identificato con San Zenone o con San Ciriaco). I sette personaggi sono racchiusi in uno spazio delimitato da due palme: su quella di sinistra è rappresentata la fenice.
Sulla parte inferiore del catino absidale, è rappresentato al centro l'Agnello pasquale, posto sopra una piccola altura da cui sgorgano i quattro fiumi del Paradiso. Ai lati dodici agnelli, rappresentanti gli apostoli, escono a sinistra da Betlemme e a destra da Gerusalemme.
Sotto la conca absidale è posta l'iscrizione in esametri: EMICAT AULA PIAE VARIIS DECORATA METALLIS PRAXEDIS DOMINO SUPER AETHRA PLACENTIS HONOR, PONTIFICIS SUMMI STUDIO PASCHALIS ALUMNI SEDIS APOSTOLICAE PARUM QUI CORPORA CONDENS, PLURIMA SANCTORUM SUBTER HAEC MOENIA PONIT FRETUS UT HIS LIMEN MEREATUR ADIRE POLORUM (Sfavilla decorata con vari metalli (preziosi) l'aula della santa Prassede che piacque al signore nel cielo, per lo zelo del sommo pontefice Pasquale, innalzato al seggio Apostolico, che ha raccolto ovunque i corpi di numerosi santi e li ha posti sotto queste mura fiducioso che il suo servizio gli abbia meritato di venire alla soglia del cielo).
L'iconografia dell'arco absidale fa riferimento al libro dell'Apocalisse, capitoli Apocalisse 4-5. All'interno di un medaglione blu centrale, è rappresentato ancora l'Agnello seduto sul trono gemmato, sotto il quale si trova il Libro dei sette sigilli. Ai lati del trono, sette candelabri (che rappresentano la totalità delle Chiese), quattro angeli raffigurati in piedi sopra delle piccole nubi, i simboli dei quattro evangelisti (Leone-Marco, Uomo-Matteo, Giovanni-Aquila, Luca-Toro) e i ventiquattro vegliardi divisi in due gruppi di dodici e disposti su tre file. L'intradosso dell'arco è decorato con un motivo floreale.
L'iconografia dell'arco trionfale fa riferimento al capitolo 21 del libro dell'Apocalisse. Al centro un recinto gemmato con torri idealizza la Gerusalemme celeste. Al suo interno, in alto Cristo con la mano sinistra tiene il rotolo, mentre con la destra benedice. Ai suoi lati ha due angeli; sotto sono rappresentati Maria, San Giovanni Battista, S. Prassede e una schiera di santi. Alle due estremità, sono ritratti Mosè ed Elia. Le porte della città sono aperte e sono custodite da due angeli.
Fuori delle mura si accalcano i centoquarantaquattromila salvati che vogliono essere ammessi alla città celeste. Il gruppo di destra è preceduto dagli apostoli Pietro e Paolo. Si riconoscono vescovi (con casula e pallio), martiri (con la corona), donne riccamente vestite, ufficiali (con la clamide). Nell'ordine inferiore sono raffigurati altri eletti, che agitano rami di palma. Purtroppo questa sezione del mosaico è stata in parte distrutta da Carlo Borromeo per realizzare i poggioli con i reliquiari (sec. XVI).
Sulla cantoria alla sinistra dell'altar si trova l'organo a canne Tamburini opus 246, costruito nel 1942 riutilizzando parte del precedente organo, un Tronci del 1884.
Il Sacello di San Zenone costituisce un raro esempio altomedioevale di oratorio annesso a una basilica e coperto a volta. In origine al sacello doveva corrispondere (sul lato opposto della chiesa) una cappella analoga dedicata a San Giovanni, ma di essa si è persa ogni traccia.
Tutti gli elementi architettonici che costituiscono l'ingresso e articolano l'interno sono di
riutilizzo. La decorazione musiva esterna è composta di due serie concentriche di clipei: nella prima troviamo al centro la Madonna con il Bambino fra San Valentino e San Zenone e a seguire quattro sante per lato. Nella seconda serie sono rappresentati Cristo con i dodici apostoli. Negli angoli in alto sempre entro clipei sono raffigurati Mosè ed Elia; nei riquadri in basso, eseguiti nel sec. XIX, sono ritratti due papi (forse Pasquale I e il suo successore Eugenio II). All'interno sono collocate negli angoli quattro colonne con capitelli dorati che non hanno una funzione portante ma costituiscono un'ideale piedistallo per gli angeli rappresentati nella volta che sostengono un clipeo con il Cristo.
Nella parete di controfacciata è rappresentata l'Etimasia, con il trono di Cristo vuoto e ai
lati San Pietro e San Paolo. Sulla parete di destra, in alto, sono raffigurate Santa Agnese, Santa
Pudenziana e Santa Prassede; nell'intradosso dell'arco, Cristo seguito da un angelo che discende agli inferi per liberare Adamo ed Eva; dietro è visibile la Morte incatenata. La decorazione della nicchia sottostante sono divisa in due parti: nel registro superiore è rappresentato l'Agnello sul monte con i cervi che si dissetano ai quattro fiumi, mentre in quello inferiore sono raffigurate a mezzo busto la Vergine, Santa Prassede, Santa Pudenziana e Teodora (madre di Pasquale I) con il nimbo quadrato, segno dei viventi. Compare la scritta Episcopa Theodora, riferita alla madre di Pasquale I. C'è un ampio dibattito sul significato: I sostenitori dell'ordinazione delle donne sottolineano che da un punto di vista linguistico episcopa è il femminile latino del greco episkopos, il termine biblico tradizionale per vescovo. Altra teoria sostiene la femminilizzazione dei termini clericali, tradizionalmente associati alle mogli del clero. Poichè la chiesa antica aveva vescovi sposati, il titolo di episcopa indica la moglie di un vescovo, o come in questo caso della madre
Sulla parete dell'altare, nella parte alta è presente una Deesis, rappresentata dalle figure della Vergine e di San Giovanni Battista come intercessori per l'umanità ai piedi del Cristo Giudice qui simboleggiato dalla luce che entra dalla finestra. L'intradosso dell'arco è decorato con spire vegetali che includono fiori e animali. Nel fondo della nicchia è narrato l'episodio della Trasfigurazione: sono presenti Gesù con Mosè ed Elia nella mandorla e gli apostoli Pietro, Giovanni e Giacomo. Sopra la mensa d'altare una coppia di colonnine in alabastro strigilate con capitelli ionici e architrave inquadrano un'edicola lignea del XVII sec. che definisce, a sua volta, un'absidiola decorata a mosaico e datata alla seconda metà del sec. XIII. In essa sono rappresentati la Vergine con il Bambino, Santa
Prassede e Santa Pudenziana. Sulla parete di sinistra sono infine raffigurati i Santi Giovanni Andrea e Giacomo. Sul fondo del sottostante passaggio in una lunetta, è raffigurato Cristo è raffigurato Cristo benedicente tra San Valentino e San Zenone.
Secondo la tradizione, nel centro del pavimento neo cosmatesco, il disco di porfido principale ricopre il pozzo in cui Santa Prassede raccolse i resti ed il sangue dei martiri. Invece nella controfacciata, è presente una lastra di marmo nero, dove dormiva o con la quale fu chiusa la sua tomba.
Si racconta che le due gradinate di rosso antico del presbiterio, colpirono gli emissari di Napoleone durante l'occupazione Francese, che progettarono di rimuoverle e trasportarle a Parigi per usarle nel trono imperiale. Per fortuna, il progetto andò in fumo.
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